乳腺癌作为女性最险恶的恶性肿瘤之一，其发病率位居中国女性恶性肿瘤之首。其中，HER2表达阳性的患者约占全部乳腺癌的20%，但她们却面对着大部分的复发转移的风险。尽管如今有针对HER2表达阳性的靶向药，但耐药仍是一大问题。今天就带大家看看耐药到底是怎么回事，又该如何解决？ 耐药的机制十分复杂，目前研究者将耐药机制分为以下几类[1]： HER2受体分子发生变化 包括结构变化及数量变化。为某些原因导致HER2受体分子失去原有正常结构，使药物不能结合而失去作用；后者则是由于HER2受体的数量减少或活性降低，导致药物能够结合的受体减少，而作用降低。 信号通路发生改变 人体内的信号传递都是一级一级进行的，医学上称为信号通路。如果其中一个环节出现问题，很可能会导致人体某方面表现异常。HER2靶向药物所研究的通路为PI3K/AKT通路，如果患者出现PI3KCA突变，或患者体内有PTEN功能的缺失，就会影响到信号通路的传导，出现耐药。 信号通路发生改变 由于HER家族不只有HER2一个成员，还有HER1、HER3、HER4，它们的结构十分相似，可以相互结合，形成同源或异源二聚体。这些同源结构或二聚体会出现与HER2受体竞争或相互影响作用，从而导致HER2靶向治疗出现耐药。 虽然我们已经知道了为什么会出现耐药，但耐药的表现形式却不尽相同，那到底如何才能知道自己是否是耐药呢？ 一般判断耐药有两个标准，即 如果是一年内出现复发转移，需要排除如因经济或个人原因治疗中断、擅自改变用药剂量等其他因素，再考虑是否出现耐药；如果是治疗过程中出现复发转移就一定是出现了耐药。 HER2耐药后还有哪些治疗方案？ 那出现耐药后抗HER2治疗就不继续了吗？当然不！指南中明确指出，对于HER2阳性的乳腺癌患者来说，全程抗HER2治疗需要始终放在首位。 因此当出现复发转移时，首先要做的就是分析原因。 在曲妥珠单抗治疗期间且无外界干预出现转移复发，说明患者自身对于曲妥珠单抗耐药，此时就可以将目光转向其他的抗HER2的药物。 可供选择的药物方案有： 01使用ADC类药物，即T-DXd和T-DM1[2]。 02保留曲妥珠单抗，更换其他化疗药物，如将紫杉醇改为卡培他滨。 3将曲妥珠单抗改为TKI，联用化疗药物卡培他滨。 04停用细胞毒性药物，使用两种靶向药物联合。 ADC类药物具有肿瘤的“靶点”，还有针对性的肿瘤细胞强效化疗药物，既发挥了靶向药的作用，也保留的化疗的杀伤力，又减少了化疗对身体的损害，因此效果更佳，获益更加显著。T-DXd更是好消息频频传来。 2019年，FDA批准用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者；随机、多中心、开放标签的Ⅲ期DESTINY-Breast03研究结果显示：既往接受过曲妥珠单抗+紫杉烷±帕妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者，与 T-DM1 相比，T-DXd显示 OS 具有临床意义和统计学显著性的改善，以及持续的 PFS 获益，具体而言：T-DXd使患者的死亡风险显著降低36% (HR = 0.64)；T-DXd组的中位PFS 是T-DM1组的4倍（28.8个月 vs 6.8个月）；78.5%的患者达到经证实的客观缓解；1/5患者达到 CR（肿瘤完全消失）；预先设定的关键亚组中观察到一致的 OS 获益。在安全性方面，随着治疗持续时间的延长，T-DXd继续表现出可控且可耐受的安全性特征。当前最新的研究结果证实了T-DXd的优越性。 HER2阳性的患者虽然复发转移的风险高还有耐药的风险，但越来越多的新药、“神药”问世，使我们的药物库越来越丰富，选项也越来越多。相信在不久的将来，进入慢病时代的乳腺癌也不再是我们的心腹大患！靶向药为什么会出现耐药？
如何判断耐药？
参考文献：
[1]刘尧,刘畅,刘月平.乳腺癌抗HER2治疗的耐药机制研究进展及对策[J].肿瘤学杂志,2022,28(05):349-354.
[2]李智慧,李志高.恩美曲妥珠单抗T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2022,36(05):477-482.
